При превышении результатом анализа предела линейности рекомендуется



При превышении результатом анализа предела линейности рекомендуется

от 17 июля 2018 года N 113

2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 6 месяцев с даты его официального опубликования.

Председатель Коллегии
Евразийской экономической комиссии
Т.Саркисян

УТВЕРЖДЕНО
Решением Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 17 июля 2018 года N 113

Руководство по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств

I. Общие положения

1. В настоящем Руководстве определяются правила валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств, а также перечень характеристик, подлежащих оценке при валидации указанных методик и включению в регистрационные досье, подаваемые в уполномоченные органы государств — членов Евразийского экономического союза (далее соответственно — государства-члены, Союз).

2. Целью валидации аналитической методики проведения испытаний лекарственных средств является документированное подтверждение ее пригодности для целевого назначения.

II. Определения

3. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:

"аналитическая методика" (аnalytical procedure) — методика проведения испытаний лекарственных средств, которая включает в себя подробное описание последовательности действий, необходимых для выполнения аналитического испытания (в том числе описание подготовки испытуемых образцов, стандартных образцов, реактивов, использования оборудования, построения градуировочной кривой, используемых расчетных формул и т.д.);

"воспроизводимость" (reproducibility) — свойство, характеризующее прецизионность в межлабораторных испытаниях;

"диапазон применения (аналитическая область)" (range) — интервал между наибольшей и наименьшей концентрациями (количеством) определяемого вещества в образце (включая эти концентрации), для которого показано, что аналитическая методика имеет приемлемый уровень прецизионности, правильности и линейности;

"линейность" (linearity) — прямо пропорциональная зависимость аналитического сигнала от концентрации (количества) определяемого вещества в образце в пределах диапазона применения (аналитической области) методики;

"открываемость (извлекаемость)" (recovery) — соотношение между полученным средним и истинным (опорным) значениями с учетом соответствующих доверительных интервалов;

"повторяемость (прецизионность внутри методики)" (repeatability (intra-assay precision)) — прецизионность методики при выполнении повторных испытаний в одинаковых рабочих условиях (например, одним и тем же аналитиком или группой аналитиков, на одном и том же оборудовании, с одними и теми же реактивами и т.д.) в течение короткого промежутка времени;

"правильность" (accuracy, trueness) — близость между принятым истинным (опорным) значением и полученным значением, которая выражается величиной открываемости;

"предел количественного определения" (quantitation limit) — наименьшее количество вещества в образце, которое можно количественно определить с соответствующей прецизионностью и правильностью;

"предел обнаружения" (detection limit) — наименьшее количество определяемого вещества в образце, которое может быть обнаружено, но необязательно точно количественно определено;

"прецизионность" (precision) — выражение близости (степени разброса) результатов (значений) между сериями измерений, проведенных на множестве проб, взятых из одной и той же однородной пробы, в предписанных методикой условиях;

"промежуточная (внутрилабораторная) прецизионность" (intermediate precision) — влияние вариаций внутри лаборатории (разные дни, разные аналитики, разное оборудование, разные серии (партии) реактивов и т.д.) на результаты испытаний идентичных образцов, отобранных из одной и той же серии;

"специфичность" (specificity) — способность аналитической методики однозначно оценивать определяемое вещество независимо от других веществ (примеси, продукты деградации, вспомогательные вещества, матрица (среда) и др.), присутствующих в испытуемом образце;

"устойчивость (робастность)" (robustness) — способность аналитической методики быть устойчивой к влиянию небольших задаваемых изменений в условиях проведения испытания, которая указывает на ее надежность при обычном (стандартном) использовании.

III. Типы аналитических методик, подлежащих валидации

4. В настоящем Руководстве рассматриваются подходы к валидации 4 наиболее распространенных типов аналитических методик:

а) испытания на идентификацию (подлинность);

б) испытания для определения количественного содержания примесей (quantitative tests for impurities content);

в) испытания для определения предельного содержания примесей в пробе (limit tests for the control impurities);

г) количественные испытания (на содержание или активность) (quantitative tests of the active moiety) для определения активной части молекулы действующего вещества в испытуемом образце.

5. Все аналитические методики, используемые для контроля качества лекарственных средств, необходимо валидировать. В настоящем Руководстве не рассматривается валидация аналитических методик для видов испытаний, не включенных в пункт 4 настоящего Руководства (например, испытания на растворение или определение размера частиц (дисперсности) фармацевтической субстанции и др.).

6. Испытания на идентификацию (подлинность) заключаются, как правило, в сравнении свойств (например, спектральных характеристик, хроматографического поведения, химической активности и т.д.) испытуемого и стандартного образцов.

7. Испытания для определения количественного содержания примесей и испытания для определения предельного содержания примесей в пробе направлены на правильное описание показателей чистоты пробы. Требования к валидации методик количественного определения примесей отличаются от требований к валидации методик определения предельного содержания примесей в пробе.

8. Методики количественных испытаний направлены на измерение содержания определяемого вещества в испытуемом образце. В настоящем Руководстве под количественным определением понимается количественное измерение основных компонентов фармацевтической субстанции. Сходные валидационные параметры применимы в отношении количественного определения действующего вещества или других компонентов лекарственного препарата. Допускается использовать валидационные параметры количественного определения в других аналитических методиках (например, при испытании на растворение).

Назначение аналитических методик должно быть четко определено, так как от этого зависит выбор валидационных характеристик, которые должны быть оценены в ходе валидации.

9. Оценке подлежат следующие типичные валидационные характеристики аналитической методики:

а) правильность (accuracy (trueness));

б) прецизионность (precision):

промежуточная (внутрилабораторная) прецизионность (intermediate precision);

в) специфичность (specificity);

г) предел обнаружения (detection limit);

д) предел количественного определения (quantitation limit);

е) линейность (linearity);

ж) диапазон применения (аналитическая область) (range).

10. Наиболее важные валидационные характеристики для валидации различных типов аналитических методик приведены в таблице.

Таблица

Валидационные характеристики для валидации различных типов аналитических методик

Источник

При превышении результатом анализа предела линейности рекомендуется

Выбор, верификация и валидация МВИ. Инструкция

1. Назначение и область применения

1.1. Настоящая инструкция определяет порядок действий для выбора, валидации и верификации методики выполнения измерений в испытательной лаборатории (центре) для решения конкретной задачи заказчика, который ее приобретает.

1.2. Инструкция предназначена для сотрудников испытательной лаборатории (центра).

2. Нормативные ссылки

2.1. ГОСТ ISO/IEC 17025-2019 «Общие требования к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий»;

2.2. ГОСТ 8.010-2013 «Государственная система обеспечения единства измерений (ГСИ). Методики выполнения измерений. Основные положения»;

2.3. РМГ 76-2014 «ГСИ. Внутренний контроль качества результатов количественного химического анализа».

3. Определения

Методика выполнения измерений – установленная логическая последовательность операций и правил при измерении, выполнение которых обеспечивает получение результатов измерений в соответствии с принятым методом измерений.

Верификация методики – предоставление объективных свидетельств того, что данная методика соответствует установленным требованиям.

Валидация методики – верификация, при которой установленные требования связаны с предполагаемым использованием методики.

4. Сокращения и обозначения

ВЛКК – внутрилабораторный контроль качества
ИЛ – испытательная лаборатория
ИЛЦ – испытательный лабораторный центр
КХА – количественный химический анализ
МВИ – методика выполнения измерений
МСИ – межлабораторные сличительные испытания

5. Процедура

5.1. Общие положения

5.1.1. Выбор МВИ необходим для получения качественного результата исследования, отвечающего потребности заказчика.

5.1.2. В ИЛ (ИЛЦ) для выполнения заявок пользуются аттестованными и стандартизированными МВИ. Сотрудники ИЛ (ИЛЦ) не разрабатывают (не валидируют) методики измерений.

5.1.3. МВИ, внедренные в ИЛ (ИЛЦ), тщательно подобраны для выполнения заявок заказчика, задач и функций ИЛ (ИЛЦ).

5.1.4. Методики и сопутствующие нормативные документы (инструкции, стандарты, руководства по эксплуатации и справочные данные), имеющие отношение к лабораторной деятельности, поддерживаются в актуальном состоянии и легко доступны для персонала ИЛ (ИЛЦ).

5.1.5. Внедрение МВИ подтверждается «Актом внедрения измерения» А-NN-ГГ или «Актом внедрения испытания» А-NN-ГГ.

5.1.6. За своевременное и качественное внедрение МВИ подразделения ИЛ (ИЛЦ) отвечает руководитель соответствующего подразделения ИЛ (ИЛЦ).

5.1.7. Верификацией методик измерений занимается исполнитель (сотрудник ИЛ (ИЛЦ)), уполномоченный руководителем подразделения ИЛ (ИЛЦ) на внедрение методики измерений в свою практику. В обязанности уполномоченного исполнителя входит сбор доказательств того, что методика измерений реализуется согласно установленным для нее требованиям.

5.1.8. В случае, когда заказчик не определяет МВИ, руководитель ИЛ (ИЛЦ) дает задание руководителю подразделения ИЛ (ИЛЦ) выбрать методику, отвечающую контролируемым требованиям, самостоятельно и информирует об этом заказчика. Задание оформляется в виде служебной записки или направления.

5.1.9. ИЛ (ИЛЦ) обеспечивает применение последней действующей редакции методики за исключением случаев нецелесообразности или невозможности.

5.2. Требования к выбору и внедрению МВИ

5.2.1. Доверие к выбранной МВИ выражается в виде определенных требований, которым должна соответствовать методика измерений.

5.2.2. Требования к выбору МВИ устанавливает заказчик в «Направлении в ИЛ (ИЛЦ)» Л-NN-ГГ и руководитель подразделения ИЛ (ИЛЦ) через рабочие характеристики методики, оформляя «Карточку требований МВИ» Л-NN-ГГ.

5.2.3. Перечень рабочих характеристик методики для оформления карточки требований МВИ:

• область применения;
• определяемые показатели;
• диапазон измерений;
• предел количественного определения;
• метрологические характеристики;
• показатели точности измерений (прецизионность и правильность)
• условия эксплуатации, ТО оборудования;
• расходные материалы;
• квалификация сотрудников;
• условия проведения измерений.

5.2.4. В зависимости от назначения и области применения методики могут устанавливаться требования ко всем или к некоторым рабочим характеристикам.

5.2.5. Если методика измерений предназначена для измерения величин (количественные измерения), то важными с точки зрения метрологии, являются именно показатели точности.

5.2.6. Если методика измерений используется при малых значениях измеряемой величины (например, определение микропримесей), то приоритетной характеристикой является предел обнаружения (подтверждение).

5.2.7. Для методик количественного измерения требуется оценить большее количество рабочих характеристик при меньшем объеме экспериментов.

5.2.8. Для методик качественного анализа, особенно в случае использования дихотомической шкалы (обнаружено/не обнаружено), требуется оценить меньшее количество рабочих характеристик при большем объеме экспериментов (поскольку получаемая информация менее информативна, чем результат измерения).

5.2.9. Выполнение требований к МВИ подтверждают исполнители (сотрудники ИЛ (ИЛЦ)) в ходе верификации методик измерений (внедрение МВИ) в подразделении ИЛ (ИЛЦ).

5.2.10. Верификация методик КХА и количественных измерений сводиться к подтверждению техническими записями исполнителя соответствия рабочих характеристик оборудования и окружающей среды установленным требованиям (показателям точности) МВИ («Акт внедрения методики выполнения измерений» А-NN-ГГ).

5.2.11. Информация, полученная в подразделении ИЛ (ИЛЦ) при внедрении методики измерений, используется при контроле качества и оценивании неопределенности измерений.

5.2.12. Результаты исследований исполнителей при внедрении МВИ оценивает руководитель подразделения ИЛ (ИЛЦ). При соответствующем качестве результатов при внедрении МВИ составляется Акт внедрения методики выполнения измерений руководителем подразделения ИЛ (ИЛЦ) и утверждается руководителем ИЛ (ИЛЦ).

5.3. Проведение контроля качества результатов

5.3.1. Руководитель ИЛ (ИЛЦ) распоряжением назначает ответственных за контроль качества результатов в подразделениях ИЛ (ИЛЦ) из числа сотрудников, выбранных руководителями подразделений.

5.3.2. Проверку результатов исследований исполнителей, достигнутых во время лабораторной деятельности, выполняет ответственный за контроль качества результатов при выполнении плана ВЛКК.

5.3.3. Для подтверждения качества результатов измерений, произведенных по внедренным МВИ в области деятельности ИЛ (ИЛЦ), проводится предупредительный, внутренний и внешний контроль.

5.3.4. Предупредительный контроль выполняют в подразделении ИЛ (ИЛЦ) исполнители согласно «Перечню контролируемых условий» Л-NN-ГГ под контролем руководителей подразделений ИЛ (ИЛЦ).

5.3.5. Внутренний контроль (собственно ВЛКК) выполняют исполнители согласно «Плану ВЛКК измерений/испытаний» П-NN-ГГ. Внутренний контроль организует и проводит ответственный за контроль качества результатов, проверяет выполнение — руководитель подразделений ИЛ (ИЛЦ), контролирует – менеджер по качеству.

5.3.6. Ответственные за контроль качества результатов формируют в конце года План ВЛКК измерений/испытаний на следующий год и выполняют планирование, организацию и проведение внутрилабораторного контроля.

5.3.7. Ответственные за контроль качества результатов в лабораториях, выполняющих КХА и качественный анализ, контролируют качество результатов измерений и рассчитывают характеристику неопределенности МВИ, выполняя требования в части РМГ 76 из Приложений И, К, Л, Н.

5.3.8. Контроль качества результатов измерений включает оперативный и статистический контроль для количественных МВИ. Контроль качества результатов испытаний включает контроль условий проведения испытаний для качественных анализов (номинальные свойства анализируемых объектов), особенно где используется дихотомическая шкала (обнаружено/не обнаружено).

5.3.9. Внешний контроль выполняют исполнители согласно «Плану МСИ лаборатории» П-NN-ГГ под контролем руководителя подразделения ИЛ (ИЛЦ).

5.3.10. Руководители подразделений ИЛ (ИЛЦ) до 20 сентября текущего года определяют необходимые средства для проведения МСИ и составляют «План проведения МСИ ИЛ (ИЛЦ) на 20__ год» П-NN-ГГ на следующий год (заключают договоры с провайдерами).

5.4. Показатели результативности контроля качества результатов

5.4.1. В конце отчетного года до 20 декабря ответственные за контроль качества результатов лаборатории готовят документы для проверки менеджером по качеству и внутреннего аудита, подтверждающие выполнение Плана ВЛКК измерений/испытаний.

5.4.2. Ответственные за контроль качества результатов лаборатории составляют План ВЛКК измерений/испытаний на следующий год в двух экземплярах, согласовывают с менеджером по качеству, подписывают у руководителя подразделения ИЛ (ИЛЦ) и утверждают у руководителя ИЛ (ИЛЦ).

5.4.3. Утвержденный План ВЛКК измерений/испытаний хранится в местах, установленных Номенклатурой дел, у менеджера по качеству для контроля и у руководителей подразделений ИЛ (ИЛЦ) для проверки выполнения в течение года.

5.4.4. При успешном выполнении Перечня контролируемых условий, Плана ВЛКК измерений/испытаний, Плана МСИ лаборатории руководитель подразделения ИЛ (ИЛЦ) и ответственный за контроль качества упрощают контроль качества результатов анализа в Плане ВЛКК измерений/испытаний на следующий год.

5.4.5. В случае выявления нарушений требований МВИ при выполнении Перечня контролируемых условий, Плана ВЛКК измерений/испытаний, Плана МСИ лаборатории ответственный за контроль качества результатов информирует руководителя подразделения ИЛ (ИЛЦ), который предпринимает действия согласно процедуре «Корректирующие действия«.

5.4.6. При выявлении и устранении несоответствия ответственный за контроль качества результатов и руководитель подразделения ИЛ (ИЛЦ) повышают контроль данного отклонения и контроль МВИ в течение следующего года в Плане ВЛКК измерений/испытаний.

5.4.7. Если в течение года несоответствие не повторилось, руководитель подразделения ИЛ (ИЛЦ) упрощает контроль результатов анализа или условий проверки данного МВИ, переводит фактор контроля в предупреждение согласно процедуре «Управление рисками» и, при необходимости, вводит в Перечень контролируемых условий.

Источник

При превышении результатом анализа предела линейности рекомендуется

Валидация аналитической методики – это экспериментальное доказательство того, что методика пригодна для решения предполагаемых задач. Валидации подлежат методики количественного определения, в том числе методики определения примесей и методики определения предела содержания действующих веществ. Каждую полученную по исследуемой методике аналитическую характеристику необходимо подкрепить экспериментальными данными. Заключительным документом при валидации аналитических методик являются Стандартные операционные процедуры (СОП), представляющие собой «документированные процедуры, содержащие описание процессов проведения испытаний» [5], подробно описывающие пошаговое выполнение определенной методики.

В продолжение темы валидации методик контроля качества и разработки СОП на примере анализа спирта этилового на содержание в нем спирта метилового и других токсических примесей в условиях Испытательной контрольно-аналитической лаборатории ГБУ РО «Центр по сертификации и контролю качества лекарственных средств» [9], в данной работе акцентируется внимание на контроле стабильности результатов анализа.

ГОСТ 30536-2013 [3] и ГОСТ 5962-2013 [4] регламентируют содержание токсичных микропримесей в спирте этиловом, наиболее опасными из которых являются: метанол – вызывает слепоту, в больших дозах летальный исход, и сивушные масла (смесь амилового, изоамилового, изобутилового, пропилового, изопропилового и др. спиртов) – вызывают кардио-, нефро- и гепатотоксический эффект, раздражающее действие, нервные расстройства, в ряде случаев кому. Этим примесям уделяется особое внимание при анализе спирта этилового.

Контроль стабильности результатов определения объемной доли метилового спирта в образце спирта этилового 95 % в лаборатории при реализации методики осуществляют по ГОСТ Р ИСО 5725-6-2002 [2]. При этом используется метод контроля стабильности стандартного отклонения промежуточной прецизионности и контроля стабильности показателей правильности с применением контрольных карт Шухарта (R-диаграмм, карт пределов). Периодичность контроля и процедуры контроля стабильности результатов измерений должны быть предусмотрены в Руководстве по качеству лаборатории.

На практике принято устанавливать один контролируемый период в квартал с продолжительностью 20–30 дней с ежедневными измерениями. Получают не менее 20 результатов контрольных измерений для построения карт Шухарта. При неудовлетворительных результатах контроля, например при превышении предела действия или регулярном превышении предела предупреждения, выясняют и устраняют причины этих отклонений.

Рекомендуется проводить проверку стабильности по результатам анализа образцов на содержание метилового спирта и пропанола-2. При одновременном контроле в лаборатории спирта и водки построение карт Шухарта проводят только для одного из этих продуктов [3].

Контрольные карты применяются [6] для контроля стабильности процесса измерений и выявления ситуаций выхода этого процесса из статистически контролируемого состояния. Они представляют собой графики, на которых по горизонтальной оси откладывают порядковый номер подгруппы, а по вертикальной – результаты измерения какого-либо показателя качества исследований. На эти карты наносятся в виде горизонтальных прямых «пределы», и выход результата за эти пределы свидетельствует о нестабильности процесса измерений. Результаты измерений не считаются стабильными, если имеется одна точка выше «предела действия» и пара последовательных точек выше «предела предупреждения».

Важным условием использования контрольных карт является то, что при переходе от одной подгруппы к другой должны меняться одни и те же условия. В химическом анализе могут изменяться факторы «время», «калибровка», «оператор» и «оборудование». В нашем случае от подгруппы к подгруппе изменяются факторы «время» и «оператор».

Прежде чем приступить к планированию эксперимента, необходимо убедиться в том, что опыты воспроизводимы. Надо отметить, что математические методы все больше используются в фармации [7]. Предварительно проверяют однородность дисперсии результатов анализа по критерию Кохрена [8,10], который используется для оценки однородности дисперсий результатов анализа. Однородность дисперсий означает, что среди всех дисперсий нет таких, которые бы значительно превышали остальные. Проводят несколько серий параллельных опытов в рассматриваемой области изменения влияющих факторов. Находят средние значения для каждой подгруппы:

, , (1)

где φ_ij – результат i-ого анализа в j-ой подгруппе,

j – номер подгруппы,

i – номер опыта в каждой подгруппе,

k – количество опытов в каждой подгруппе, проведенных при одинаковых условиях.

Далее вычисляют расхождение (оценку дисперсии) для каждой подгруппы:

. (2)

Для проверки воспроизводимости опытов, т.е. степени близости независимых результатов друг к другу, находят отношение наибольшей из оценок дисперсий к сумме всех оценок дисперсий:

, (3)

где G_max – расчетное значение критерия Кохрена, которое сравнивается с критическим значением G_кр. этого критерия, как правило, при доверительной вероятности p = 0,95.

Результаты анализа образца этилового спирта 95 % на содержание метилового спирта для оценки стабильности стандартного отклонения промежуточной прецизионности σ_{I (ТО)}

Результат определения объемной доли метанола, %

= (φ₁ + φ₂)/2

Источник

Валидация аналитических методик исследования новых лекарственных средств. Валидация аналитических методик

Валидация аналитических методик и валидация аналитических испытаний

Валидация аналитических методик — это экспериментальное доказательство того, что методика пригодна для решения предполагаемых задач. Испытания — это аналитическая методика, описанная в отдельной статье, в совокупности с требованиями получаемым по ней результатов. Результатом проведения испытаний является ответ на вопрос, отвечает ли этот препарат требованиям отдельной статьи исследования новых лекарственное средств. При контроле качества препарата или контроле их производства обычно имеют дело с аналитическими испытаниями, требования к результатам которых определяют критерии валидизации. При проведении данного мероприятия предполагается, что аналитическое оборудование соответствует требованиям ГФУ. В случае, если эти требования недостаточно, необходима соответствующая квалификация оборудования с введением дополнительных требований к АНД. Валидация аналитических методик проводят только на аттестованном и проверенном оборудовании.

Все аналитические методики и испытания, которые входят в монографии или АНД, должны быть валидированные.

Валидации аналитических методик подлежат:

• испытание на идентификацию;
• количественные испытания для определения примесей;
• испытания на предельное содержание примесей;
• количественные испытания для определения действующего вещества и других компонентов (например, консервантов) в лекарственных субстанциях и готовых препаратов относительно требований исследования новых лекарственных средств;
• в частности, сюда входят «Количественное определение», «Однородность содержания действующего вещества в единице дозированного ЛП» и «Растворение».

Методики анализа и испытания, которые уже включены в отдельные статьи ГФУ, считаются валидированными. В случае, если в АНД включается методика, которая не описана в ГФУ, необходимо проведение валидации в полном объеме. Если методика описана в ГФУ, то требования к ее валидации при включении в АНД определяют по-разному.

Для субстанций: при наличии у производителя субстанции сертификата соответствия монографии Европейской фармакопеи (ЕФ) валидация не нужна. Если такой сертификат отсутствует, необходимо продемонстрировать, что все примеси (сопутствующие примеси и остаточные количества органических растворителей) контролируются монографией ЕФ. Если это не так, то следует ввести дополнительные испытания с соответствующей валидизацией. Для готовых препаратов валидация аналитических методик проводят в ограниченном объеме, в ее результате необходимо продемонстрировать, что для данного состава препарата и упаковки методики АНД дают корректные результаты. Вместо фармакопейных методик могут использовать альтернативные методики при условии, что они дают эквивалентные результаты. Для таких методик необходима валидация аналитических методик в полном объеме. Объем валидационных исследований зависит от специфики метода анализа и конкретной методики. Например, методика определения сульфатной золы валидации аналитических методик обычно не нуждается. В то же время хроматографические инструментальные методики требуют достаточно большого объема валидационных исследований. Если для фармакопейной методики нет необходимости в валидации аналитических методик, нужно провести только верификацию методики, то есть экспериментальное подтверждение того, что методика может быть корректно воспроизведена в лабораторном окружении. При изменениях в методике может потребоваться ревалидации (в ограниченном объеме).

Основные понятия. Специфичность — способность однозначно оценивать рассматриваемую вещество в присутствии других компонентов, которые могут быть в образце. Это могут быть примеси, продукты распада, вспомогательные вещества и т. Недостаток специфичности испытания может быть компенсирован другим (другими) дополнительным испытанием. Специфичность для различных типов испытаний означает:

• идентификацию — доказательство того, что идентифицировано именно рассматриваемую вещество.

Испытания на примеси — доказательство того, что каждое испытание на примеси позволяет однозначно характеризовать содержание примесей в образце (например, испытания «Сопроводительные примеси», «Тяжелые металлы», «Содержание остаточных количеств органических растворителей» и др.). Количественное определение (содержание или активность) — доказательство того, что методика позволяет точно и правильно установить содержание или активность именно анализируемого вещества в образце. Правильность характеризует степень соответствия между известным истинным значением или справочной величине и значению, полученному по этой методике. Точность аналитической методики выражает степень близости (или степень разброса) результатов для серии измерений, выполненных по данной методике на разных пробах одного и того же однородного образца.

Она может рассматриваться на трех уровнях:

• сходимость
• внутрилабораторный точность
• воспроизводимость

Точность необходимо изучать на идее однородных образцах. Однако если однородный образец получить невозможно, можно использовать его раствор или модельные смеси. Точность аналитической методики обычно характеризуют отклонением, стандартным отклонением или относительным стандартным отклонением для серии измерений. Сходимость характеризует точность методики при ее выполнении в одних и тех же условиях (в частности одним и тем же аналитиком или группой аналитиков) в течение небольшого периода.

Изучают, выполняя не менее 9 определений, охватывающих диапазон применения методик, или не менее 6 определений для образцов с содержанием анализируемого вещества, близким к номинальному.

Внутрилабораторная точность характеризует влияние внутрилабораторный вариаций:

• разные дни
• разные аналитики
• различное оборудование и подобные изменения

Воспроизводимость характеризует точность в межлабораторном эксперименте. Поскольку на стадии разработки методики обычно сложно провести межлабораторные исследования, для характеристики воспроизводимости могут применять прогноз неопределенности методики анализа, основанный на фармакопейных требованиях (или требованиях АНД) к оборудованию и аналитического посуды. В некоторых случаях, например, в многокомпонентной спектрофотометрических анализе, прогноз неопределенности аналитической методики является обязательным. Предел обнаружения (МВ) для конкретной аналитической методики — минимальное количество анализируемого вещества в образце, которая может быть обнаружена (при этом не обязательно должно быть определено точное значение). Для установления предела обнаружения используют визуальную оценку, соотношение сигнал / шум (2: 3), параметры калибровочной прямой (стандартное отклонение свободного члена Sa и тангенс наклона B) и др.

Последний подход является более объективным: МВ = 3,3 • Sa /В. Граница количественного определения (МКВ) для аналитической методики — минимальное количество анализируемого вещества в образце, которая может быть количественно определена с необходимой правильностью и точностью.

Предел количественного определения является валидационные характеристикой методик количественного определения низких концентраций веществ в образце и рассматривается в основном при определении примесей и / или продуктов разложения. Для определения МКВ применяют те же подходы, что и для МВ. Более объективным можно считать подход, основанный на параметрах линейной зависимости: МКВ = 10 • Sa /В.Линийнисть — способность методики (в пределах диапазона применения) давать величины, прямо пропорциональны концентрации (количества) анализируемого вещества в образце. Диапазоном применения аналитической методики является интервал между минимальной и максимальной концентрацией (количеством) анализируемого вещества в образце (включая эту концентрацию), для которого показано, что аналитическая методика имеет нужную точность, правильность и линейность. Минимальные допустимые диапазоны применения методик: для количественного определения лекарственных субстанций или ЛП — 80-120% номинального содержания; для однородности дозирования — 70-130% номинального содержания, если для испытания не нужен более широкий интервал (например. для дозированных аэрозолей) для испытаний на растворение ± 20% (абсолютный) нормированной величины высвобождения; для определения примесей — от концентрации, в которой примесь обычно обнаруживают, до 120% нормированного содержания. Робастность — способность аналитической методики не подвергаться воздействию малых заданных (контролируемых) аналитиком изменений в условиях выполнения методики. В частности, изучают устойчивость во времени аналитических растворов, время экстракции и тому подобное. Обычно на результаты могут влиять: разница в опыте аналитиков; условия окружающей среды (температура, влажность) реактивы (различные поставщики). При использовании количественной жидкостной хроматографии изучают влияние рН подвижной фазы; состава подвижной фазы; колонок (различные серии и / или поставщики); температуры; скорости подвижной фазы. В случае газовой хроматографии изучают влияние колонок (различные серии и / или поставщики); температуры; скорости газа-носителя. Робастность является показателем надежности методики при ее использовании в указанных условиях. Валидационные характеристики и требования. Набор изучаемых характеристик аналитических методик (испытаний), которые подлежат валидация аналитических методик зависит от назначения аналитической методики.

Типичные валидационные характеристики:

• правильность
• точность
• сходимость
• внутрилабораторная точность
• специфичность
• предел обнаружения
• предел количественного определения
• линейность
• диапазон применения

Этот список следует рассматривать как типичный для указанных испытаний (аналитических методик). Как правило, на стадии разработки методики изучают также валидационная характеристику — работоспособность. Повторное проведения валидации аналитических методик. может быть необходимо в двух случаях: изменение в синтезе лекарственной субстанции; изменение в составе лекарственных средств согласно новым исследованиям; изменения в аналитической методике.

Если получена сходимость достаточной для этой методики количественного определения?

Такая же ситуация возникает при изучении всех валидационных характеристик. Поэтому без наличия научно обоснованных критериев невозможно проведение валидации аналитических методик. Критерии приемлемости методик связаны с допусками содержания вещества, анализируется (или характеристики изучаемого). При разработке критериев можно использовать различные подходы, например. подходы, основанные на принципе незначительности неопределенности методики анализа (или ее составляющей) по сравнению с допусками содержания вещества, анализируется. Учитывая это, ГФУ для методик количественного определения рекомендует полная относительная неопределенность результата анализа (ΔАs) в процентах, выраженная как односторонний относительный доверительный интервал для уровня надежной вероятности 95%, не превышала следующие значения: 67547де BH — верхний предел содержания по спецификации в процентах; BL — нижний предел содержания по спецификации в процентах. При исследовании линейной зависимости удобно работать в нормализованных координатах, подавая концентрации и аналитический сигнал в процентах к номинальным значениям. В этом случае применение принципа незначительности и уравнений (1-2) позволяет сформулировать критерии приемлемости для параметров линейной зависимости (окончательное стандартное отклонение рассчитанной прямой RSDo, коэффициент корреляции Rc, свободный член а): где RSDy — относительное стандартное отклонение для концентраций, которые использовались при изучении линейности; Сmin и сSt — минимальная и номинальная концентрация диапазона применения соответственно; Sst — номинальное значение аналитического сигналу. Аналогично можно получить требования к правильности, внутрилабораторный и межлабораторной точности.

Документы с валидацией аналитических методик

Неотъемлемая часть надлежащей производственной практики (GMP). Всю работу по исследованиям новых лекарственных средств следует проводить структурированным путем соответствии с документированными процедурами для демонстрации того, что поставленных задач было достигнуто. Важнейшим аспектом проведения валидации аналитических методик согласно GMP надлежащая система документации. При изучении валидации аналитических методик обычно оформляют такие документы:

• план проведения валидации
• протокол исследования новых лекарственных средств
• отчет об отклонениях (если нужно)
• отчет валидации
• протокол передачи методики (если валидизацию проводят не в той лаборатории, в которой будет выполняться анализ)

Проведение валидации аналитических методик должно быть запланировано в валидационные мастер-плане. Полученные экспериментальные данные документируют согласно протоколу валидации аналитических методик и сравнивают с установленными критериями. Первичные данные должны быть соответствующим образом документированы и доступны по требованию, поскольку они могут быть необходимы при инспектировании. Протокол валидации аналитических методик — Письменный план, в котором установлено, как будет проходить валидизацию, включая валидационные характеристики, критерии, оборудования и точки принятия решения о приемлемости полученных результатов. Завершением валидации аналитических методик является оформление письменного отчета о мероприятии с указанием даты проведения валидизации, обработки данных, анализа и выводов по полученным результатам по сравнению с критериями (результаты должны отвечать критериям и поставленной задаче). В случае необходимости может быть проведено дополнительное исследование. После получения положительных результатов отчет о валидации аналитических исследований, утверждают, указав дату с подписью. Отчет включает заголовок, цель проведения валидизации, ссылки на протокол, подробности о материалах, используемых описание аналитического оборудования, программ и циклов (если применены), детали аналитической методики (условия выполнения анализа, отладки устройств, предупреждения, информация о реактивы и стандартные образцы, верификация — проверка пригодности аналитической системы), расчетные формулы и статистические процедуры. На основании этого отчета может быть подготовлена сокращенная версия для сопровождения регистрационного досье. Проведение валидизации исследования новых лекарственных средств требует значительных затрат времени, средств, привлечения различных специалистов. Общий объем валидационных документов по АНД (к которым обязательно включаются первичные данные) может достигать нескольких сот страниц. Ответственные лица. Организация проведения валидации аналитических методик может быть осуществлена различными способами, например, по такой схеме. На предприятии назначают валидационную группу и валидационный комитет по организации мероприятия. Валидационная группа отвечает за утверждение (или не утверждения) протоколов валидации аналитических исследований и дает окончательные рекомендации по результату валидизации, планов ее проведения и утверждения отчетов и рекомендаций валидационные комитета. В валидационные комитеты должен входить сотрудник, ответственный за проведение мероприятия, и ответственное лицо из лаборатории контроля качества, должен гарантировать, что методы испытаний, которые используются для контроля качества, валидированные. Валидационные комитет обязан отчитываться перед валидационные группой по выполнению запланированных работ. Валидация аналитических методик — обязательный элемент программы качества, в связи с чем вся документация по мероприятию согласуется и утверждается службой качества относительно исследования новых лекарственных средств.

Полезно знать

© VetConsult+, 2015. Все права защищены. Использование любых материалов, размещённых на сайте, разрешается при условии ссылки на ресурс. При копировании либо частичном использовании материалов со страниц сайта обязательно размещать прямую открытую для поисковых систем гиперссылку, расположенную в подзаголовке или в первом абзаце статьи.

Источник